夾在兩個核小體之間的抑制cGAS（紅色和金色）的3D動畫。圖片來源：弗里德里�！っ仔獱柹�物醫(yī)學(xué)研究所

激活免疫系統(tǒng)的分子如何區(qū)分我們自己的DNA和外來病原體？來自Thom小組的研究人員與EPFL合作，破譯了DNA感應(yīng)分子與細(xì)胞自身DNA接觸時的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)，從而提供了識別自我與非自我DNA的重要見解。

我們細(xì)胞內(nèi)的DNA被壓縮并以染色質(zhì)的形式存儲在核中（DNA包裹在組蛋白周圍，形成核小體，染色質(zhì)的基本單位）。在細(xì)胞核外的細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的DNA是觸發(fā)免疫反應(yīng)的重要信號，表明存在細(xì)胞內(nèi)病原體或潛在的癌細(xì)胞。DNA傳感由cGAS進行，cGAS是負(fù)責(zé)識別和結(jié)合裸DNA的酶。激活后，cGAS會合成環(huán)狀GMP-AMP，這反過來又會啟動人體所謂的“先天”免疫系統(tǒng)，即我們免疫系統(tǒng)的第一道防線。

迄今為止，人們認(rèn)為cGAS主要在細(xì)胞質(zhì)中起作用，可以檢測外來的非自身DNA（例如病毒）。但是最近的研究表明，核內(nèi)也存在cGAS�？紤]到該酶可能被其自身的DNA激活，從而引發(fā)針對其自身的DNA的有害炎癥反應(yīng)，這令人費解。這項觀察結(jié)果引起了Thom小組的研究人員的興趣，他們使用結(jié)構(gòu)生物學(xué)作為發(fā)現(xiàn)工具，發(fā)現(xiàn)cGAS以非活性狀態(tài)存在于細(xì)胞核中。他們與EPFL的Ablasser實驗室合作，研究了細(xì)胞中染色質(zhì)對cGAS失活的機制。

研究人員利用Thom實驗室在低溫電子顯微鏡（cryo-EM）中的功能，得出了與核小體結(jié)合的cGAS的結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)cGAS直接與核小體的組蛋白結(jié)合。一旦與核小體結(jié)合，cGAS便無法捕獲或感知裸露的DNA的狀態(tài)被“捕獲”。然后，它也無法合成GMP-AMP并保持滅活狀態(tài)。因此，當(dāng)cGAS存在于健康細(xì)胞的核中時，它會被染色質(zhì)滅活，并且不響應(yīng)其自身的DNA參與先天性免疫信號傳導(dǎo)。

Thom實驗室的博士后兼研究的第一作者之一Ganesh Pathare評論說：“ cGAS核小體結(jié)構(gòu)為染色質(zhì)抑制cGAS提供了結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)。cGAS是一種重要的蛋白質(zhì)，可用于先天免疫反應(yīng)。 cGAS活性在自身免疫性疾病中也常常被誤導(dǎo)，我們的研究提供了對cGAS調(diào)控以及自我DNA與非自我DNA識別機制的重要見解。這為今后對多種疾病的治療性干預(yù)創(chuàng)造了令人興奮的機會。”

這項研究發(fā)表在2020年11月26日的《自然》雜志上。